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FOLFOXIRI più Bevacizumab in prima linea e reintroduzione dopo progressione rispetto a mFOLFOX6 più Bevacizumab seguiti da FOLFIRI più Bevacizumab nel trattamento dei pazienti con tumore del colon-retto metastatico: studio TRIBE2

La tripletta FOLFOXIRI ( Fluorouracile, Leucovorina, Oxaliplatino e Irinotecan ) più Bevacizumab ( Avastin ) ha mostrato esiti migliori per i pazienti con tumore del colon-retto metastatico, rispetto a FOLFIRI ( Fluorouracile, Leucovorina e Irinotecan ) più Bevacizumab.
Tuttavia, l'effettivo beneficio dell'esposizione iniziale ai tre farmaci citotossici rispetto a una strategia sequenziale pianificata di doppietti non era chiaro, né lo era la fattibilità o l'efficacia delle terapie dopo la progressione della malattia.

È stata confrontata una strategia pre-pianificata di FOLFOXIRI iniziale seguita dalla reintroduzione dello stesso regime dopo la progressione della malattia rispetto a una sequenza di mFOLFOX6 ( Fluorouracile, Leucovorina e Oxaliplatino ) e doppiette di FOLFIRI, in combinazione con Bevacizumab.

TRIBE2 era uno studio di fase 3 randomizzato in aperto su pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con un ECOG performance status pari a 2, con tumore del colon-retto metastatico non-resecabile, precedentemente non-trattato, reclutati da 58 reparti di oncologia in Italia.

I pazienti sono stati stratificati in base al Centro, all’ECOG performance status, alla localizzazione del tumore primario e alla precedente chemioterapia adiuvante.
Nel gruppo di controllo, i pazienti hanno ricevuto mFOLFOX6 di prima linea ( 85 mg/m2 di Oxaliplatino per via endovenosa contemporaneamente a 200 mg/m2 di Leucovorina in 120 minuti; 400 mg/m2 di bolo endovenoso di Fluorouracile; 2.400 mg/m2 di infusione continua di Fluorouracile per 48 ore ) più Bevacizumab ( 5 mg/kg per via endovenosa in 30 minuti ) seguito da FOLFIRI ( 180 mg/m2 di Irinotecan per via endovenosa per 120 minuti contemporaneamente a 200 mg/m2 di Leucovorina; 400 mg/m2 di bolo endovenoso di Fluorouracile; 2.400 mg/m2 di infusione continua di Fluorouracile per 48 ore ) più Bevacizumab dopo progressione della malattia.

Nel gruppo sperimentale, i pazienti hanno ricevuto FOLFOXIRI ( 165 mg/m2 di Irinotecan per via endovenosa nell'arco di 60 minuti; 85 mg/m2 di Oxaliplatino per via endovenosa contemporaneamente a 200 mg/m2 di Leucovorina per 120 minuti; 3.200 mg/m2 di infusione continua di Fluorouracile per 48 ore ) più Bevacizumab seguito dalla reintroduzione dello stesso regime dopo la progressione della malattia.

I trattamenti combinati sono stati ripetuti ogni 14 giorni per un massimo di 8 cicli, seguiti da Fluorouracile e Leucovorina alla stessa dose somministrata nell'ultimo ciclo di induzione più mantenimento di Bevacizumab fino a progressione della malattia, ad eventi avversi inaccettabili o alla sospensione del consenso.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione 2, definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la progressione della malattia in qualsiasi trattamento somministrato dopo la prima progressione della malattia o la morte, analizzata per intention-to-treat.
La sicurezza è stata valutata nei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato.

Il reclutamento dello studio è stato completato e il follow-up è in corso.

Tra il 2015 e il 2017, 679 pazienti sono stati assegnati in modo casuale e hanno ricevuto un trattamento ( 340 nel gruppo di controllo e 339 nel gruppo sperimentale ).

Alla data cut-off nel 2019 il follow-up mediano è stato di 35.9 mesi.

La sopravvivenza mediana libera da progressione 2 è stata di 19.2 mesi nel gruppo sperimentale e 16.4 mesi nel gruppo di controllo ( hazard ratio, HR=0.74, P=0.0005 ).

Durante il trattamento di prima linea, i più frequenti eventi di grado 3-4 per tutte le cause sono stati diarrea ( 57, 17%, vs 18, 5% ), neutropenia ( 168, 50%, vs 71, 21% ), e ipertensione arteriosa ( 25, 7%, vs 35, 10% ) nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo.
Eventi avversi gravi si sono verificati in 84 pazienti ( 25% ) nel gruppo sperimentale e in 56 pazienti ( 17% ) nel gruppo di controllo.

Sono stati segnalati 8 decessi correlati al trattamento nel gruppo sperimentale ( 2 occlusioni intestinali, 2 perforazioni intestinali, 2 sepsi, un infarto del miocardio e un sanguinamento ) e 4 nel gruppo di controllo ( 2 occlusioni, una perforazione e un'embolia polmonare ).

Dopo la prima progressione della malattia, non sono state riportate differenze sostanziali nell'incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 tra il gruppo di controllo e quello sperimentale, ad eccezione della neurotossicità, che è stata riportata solo nel gruppo sperimentale ( 6 su 132 pazienti, 5% ).

Eventi avversi gravi dopo la progressione della malattia si sono verificati in 20 pazienti ( 15% ) nel gruppo sperimentale e 25 ( 12% ) nel gruppo di controllo.

Tre decessi correlati al trattamento dopo la prima progressione della malattia sono stati riportati nel gruppo sperimentale ( 2 occlusioni intestinali e 1 sepsi ) e 4 nel gruppo di controllo ( un'occlusione intestinale, una perforazione intestinale, un evento cerebrovascolare e una sepsi ).

FOLFOXIRI più Bevacizumab iniziale seguito dalla reintroduzione dello stesso regime dopo la progressione della malattia sembra essere una strategia terapeutica preferibile alla somministrazione sequenziale di doppietti chemioterapici, in combinazione con Bevacizumab, per i pazienti con tumore del colon-retto metastatico selezionati in base ai criteri di studio. ( Xagena2020 )

Cremolini C et al, Lancet Oncology 2020; 21: 497-507

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